一文了解 | 2023年度乳腺癌治疗领域最新进展

　　乳腺癌作为全球发病人数第一的恶性肿瘤，多年来一直是肿瘤研究的热点瘤种，研究成果层出不穷，其理论和实践的创新极大地引领了肿瘤治疗进展。日前，广州复大肿瘤医院医疗二科副主任王峰副主任医师在“复大新视野徐克成大讲堂”第62讲上分享2023年乳腺癌治疗领域的最新研究进展。

　　1.HR阳性（HR+）乳腺癌

　　HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占乳腺癌总数的70%。早期HR+乳腺癌患者预后通常优于其他乳腺癌亚型患者。但存在需要新辅助化疗的高危亚群，这部分人群疗效有限，病理学完全缓解（pCR）率为0～18%。研究发现，pCR率与无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）呈正相关，尤其是在病理分级3级的HR+/HER2-乳腺癌患者中。

　　目前影响较大的两项关于免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗HR+乳腺癌的Ⅲ期研究：KEYNOTE-756（帕博利珠单抗+化疗）、CheckMate7FL（纳武利尤单抗+化疗）。上述两项研究结果显示，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗均可显著提高HR+早期乳腺癌的pCR率。

　　两项研究亚组分析结果显示PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1及雌激素受体表达较低（ER<10%）的患者获益更加明显。另外，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗或纳武利优单抗可显著提高HR+早期乳腺癌的pCR率，但如何选择最佳的生物标志物、筛选最适人群仍需要进一步探索。

　　CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗药物，其疗效在早期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗中进行了不少探索。monarchE研究首次证实CDK4/6抑制剂可显著降低HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的疾病复发或转移风险。NATALEE研究探索了另一种CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效及安全性。瑞波西利联合内分泌治疗的3年IDFS率绝对获益为3.1%；联合治疗组使浸润性疾病复发风险降低25.1%；各个亚组分析显示了一致的获益。3年的无远处疾病生存期（DDFS）绝对获益为2.7%；OS未观察到明显差异。

　　对于CDK4/6抑制剂经治后失败的晚期，HR+/HER2-乳腺癌患者，多种ADC药物对比化疗优势显著，但是针对不同靶点的ADC药物如何选择、ADC换药后的疗效及毒性累积仍有待研究。此外，新型靶向药物PI3K抑制剂、AKT抑制剂、新型口服SERD类药物等联合治疗也有极大的探索空间。

　　2.HER2阳性（HER2+）乳腺癌

　　HER2+早期乳腺癌接受新辅助治疗后获得病理学完全缓解（pCR）的患者可延长总生存期（OS）和无疾病生存期（DFS）。对于未达到pCR的乳腺癌患者，探索复发风险更低的方案，改善生存预后成为临床关注的问题。

　　KATHERINE研究结果显示，在新辅助治疗后未达pCR的人群中，相比曲妥珠单抗治疗，恩美曲妥珠单抗一线治疗HER2+早期乳腺癌7年无浸润性疾病生存（IDFS）率为67.1%vs.80.8%；7年OS率为4.7%。这一研究为经新辅助治疗后未达pCR的HER2+早期乳腺癌患者提供了疗效更好的治疗选择。

　　PHILA研究探索了大小分子联合方案（吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛）对比传统国际治疗方案（曲妥珠单抗+多西他赛）一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。结果显示，相比传统国际治疗方案，大小分子联合方案治疗的中位无进展生存期（mPFS）获益更显著。

　　德曲妥珠单抗在DESTINY-Breast（DB）系列研究中显示在乳腺癌治疗中取得显著效果，DB-01、02、03研究将德曲妥珠单抗从后线推进到标准的三线再到二线治疗。在治疗HER2+转移性乳腺癌患者，均可以从德曲妥珠单抗治疗中获益。

　　此外，对于乳腺癌脑转移，DB系列研究的汇总分析显示，与对照药物相比，德曲妥珠单抗在经治/稳定和未经治/活动性乳腺癌脑转移患者中均表现出更好的颅内疗效，并均取得更长的中位中枢神经系统（CNS）-PFS。

　　3.三阴性乳腺癌

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种生物学和临床异质性疾病，目前化疗仍旧是其主要的治疗手段。相较于其他乳腺癌类型，具有PD-L1高表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）丰富等特点。理论上，这使得其对免疫治疗应答更好。然而，免疫抑制剂单药治疗效果并不理想。

　　TORCHLIGHT研究结果显示，相比仅使用白蛋白紫杉醇（Nab-P）治疗，特瑞普利单抗联合Nab-P一线治疗可显著改善PD-L1阳性（CPS≥1）转移性TNBC（mTNBC）患者的无进展生存期（PFS），在意向治疗人群（ITT）中也观察到相似的PFS获益趋势。尽管化疗联合免疫治疗仅在TNBC的一线治疗中显示出了明显获益，但目前尚无研究证实PD-(L)1抑制剂二线及以后使用能带来显著获益。

　　KEYLYNK-009研究发现，在mTNBC患者经帕博利珠单抗联合化疗诱导治疗后，对于疾病缓解或稳定的非选择性人群，维持治疗使用帕博利珠单抗联合奥拉帕利或联合化疗未见PFS和OS的统计学差异，但在tBRCAm患者中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利的患者PFS和OS更长，这提示对于存在BRCA基因突变的TNBC患者，其或许能从免疫治疗联合PARP抑制剂的治疗中获益。

　　ASCENT试验评估了戈沙妥珠单抗与单药化疗在既往接受过至少2种化疗的复发难治转移性TNBC患者中疗效。结果显示，相较于单药化疗方案，戈沙妥珠单抗组中位PFS（mPFS）提高约3倍，中位OS（mOS）提高约2倍，客观缓解率（ORR）更是提高约7倍，获益优势十分显著。亚组分析显示，戈沙妥珠单抗的治疗获益无关Trop-2表达状态，能广泛覆盖TNBC患者。目前戈沙妥珠单抗已经成为国内外权威指南共同推荐的针对晚期TNBC患者的标准二线治疗选择，也为我国既往接受过≥2种标准治疗的晚期TNBC患者带来了新的治疗选择。