免疫治疗的出现给更多癌症患者带来希望。然而，免疫相关不良事件（irAEs）的发生也不容忽视，它们几乎可以累及所有器官系统，限制了临床药物获益，严重者甚至危及患者生命。那么面对不良反应该怎么办？日前，广州复大肿瘤医院医疗四科副主任行艳丽在“复大新视野徐克成大讲堂”第70讲上，与大家分享免疫治疗相关不良反应管理的内容。
什么是irAEs？
免疫检查点抑制剂（ICIs，主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂）阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为irAEs。
irAEs有什么特点？
免疫治疗相关不良反应是由机体在应用免疫检查点抑制剂后免疫机制异常介导发生的，但其准确机制目前尚未明确。与既往传统治疗（如化疗、靶向药治疗）的不良反应不同，irAEs具有鲜明的特点——
irAEs可涉及全身各个器官或系统，包括皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺等等，其中皮肤和胃肠道最常受到影响。
常见的irAEs：皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等；
危及生命的irAEs：心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎。
免疫治疗（I-O）与化疗、靶向治疗的机制不同，导致不良反应谱不同。此外，不同的免疫检查点抑制剂相关不良反应的发生率和毒性谱不同，如CTLA-4抑制剂不良反应的发生率高达90%以上，多以结肠炎、垂体炎更常见，而PD-L1/PD-1抑制剂的不良反应发生率约为70%，以肺炎、肌痛、甲减更常见。
与化疗引起的AE相比，irAEs整体发生率较低，耐受性较好。
▲这项荟萃分析，共纳入20项随机对照研究，10794例患者，5种不同肿瘤
irAEs发生时间不同，多发生在免疫治疗1～3个月内，可以延迟出现，联合治疗导致的不良反应出现的时间多早于免疫单药治疗。免疫单药治疗相关不良事件整体发生率较低，3级及以上不良事件也低于联合治疗组。
在不同肿瘤中，irAEs毒性谱不同。
不同irAE发生时间不同，大部分具有可逆性。如肠炎、肝毒性、肺炎缓解时间较快，内分泌相关的毒性多不可逆，但通过生理量激素的补充，患者多可以恢复，同时可考虑再次使用免疫治疗。
irAEs如何处理？
irAEs任何时候都可发生，即使治疗结束后。大多数irAEs是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs。此外，由于症状非特征性，缺乏诊断标准，通常难以早期诊断。因此，为了让免疫治疗实现更大的临床获益，我们需要了解免疫不良反应，并做到早发现，早诊断，早管理。
▲irAEs一般处理原则，早期使用糖皮质激素干预是免疫相关毒性一般管理的一个关键目标
常见的不良反应及处理方式
皮肤毒性
常见的皮肤不良反应有皮疹，瘙痒及白癜风；较少见斑秃，口腔炎，皮肤干燥症等；也有银屑病加重及无皮肤病史患者发生银屑病样或苔藓样皮肤的报道。皮肤毒性的诊断主要依靠患者的用药史和临床表现，如：
患者出现皮肤不良反应时，首先需除外其他原因，如感染、其他药物反应等。
再对皮肤黏膜进行全面检查，评估一般状况，必要时行血细胞计数、肝肾功能检查。
若出现致命情况，应永久停用该免疫药物，并入院请皮肤科协助治疗。
胃肠（腹泻/结肠炎）毒性
出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，消化系统恶性肿瘤患者应考虑原发病引起的消化道症状。
内分泌系统毒性
考虑甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状；
考虑甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少；
考虑垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍。
肝脏毒性
主要表现为谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高，常发生于ICIs首次用药后8~12周。
肺毒性(肺炎)
主要症状为呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%)，发生时间相对较晚。超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈。接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者以及存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者风险较高。
心脏毒性
症状为非特异性的，如胸痛、呼吸急促、肺水肿等，一旦确诊为心肌炎，立即大剂量糖皮质激素治疗。
一些研究表明，rAEs的发生与免疫治疗的疗效存在正相关，积极的临床结果包括改善的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，在个体患者水平上的机制，为什么某些irAEs发生，以及毒性和疗效之间的关系仍然不明确，需要更多研究验证，未来可能用于预测免疫治疗的疗效。
