癌症转移是癌症相关死亡的主要原因。有关数据显示，超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。肿瘤转移是一个依赖于可塑性、应激反应以及免疫抑制环境等多因素过程，因此与原发性肿瘤相比，治疗转移性肿瘤的策略更为复杂。日前，广州复大肿瘤医院医疗一科副主任施娟娟在“复大新视野徐克成大讲堂”第59讲上与大家分享关于肿瘤转移机制与治疗新策略。
 

 

　　肿瘤转移的发生机制

 

　　肿瘤转移是指肿瘤细胞脱离原发生长部位，通过各种途径的转运，在机体内远离原发部分的器官/组织继续增殖生长，形成同样性质肿瘤（转移瘤）的过程，是恶性肿瘤最突出的病理学特征，与肿瘤分级、患者预后均有直接联系。
 

 

▲肿瘤转移的原理

 

　　肿瘤转移是一个多步骤的连续过程，是肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）之间相互作用的结果，受到多种因素的影响。关于肿瘤转移，不同学者也对其机制提出了不同学说。
 

 

　　转移包括一系列过程，包括来自原发性肿瘤的细胞逐渐获得更强的侵袭力；通过血液、淋巴管或通过邻近结构的直接浸润种植；定植于远处器官，最终在远处器官中增殖。肿瘤转移的过程大致分为以下几步——

 

　　原发恶性肿瘤的上皮细胞从基底膜上分离；

 

　　侵入周围的基质，扩散入血液/淋巴循环系统，进而开始播散，随后在远处器官定植；

 

　　与此同时，原发肿瘤通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生并释放多种信号因子，促进了远处器官中亲转移细胞的微环境的形成；

 

　　然后，播散的癌细胞穿越毛细血管壁/淋巴管壁，进入到远端靶器官的实质中，在那里定植。

 

　　此后，转移的肿瘤细胞要么处于休眠状态等待合适的唤醒信号，要么继续向远处组织进行转移定植。

 

　　肿瘤转移的途径及方向

 

　　肿瘤转移可以有多种途径，最为典型的转移途径是血行转移、淋巴道转移、种植转移以及特殊途径转移（包括医源性种植转移、气道转移等）。
 

 

　　肿瘤转移并非一个随机过程，而是表现出较为明显的靶向器官。
 

 

　　肿瘤转移的诊疗

 

　　肿瘤转移的诊疗具有重要的临床意义，主要体现在确定肿瘤分期和评估预后、指导治疗策略、监测治疗效果、评估复发风险等方面。临床上有多种方法可以对肿瘤转移进行检测，常见的肿瘤转移检测方法主要包括影像学检查、血液检测、骨髓穿刺与活检、淋巴结活检、腹腔镜/胸腔镜检查、核医学检查等。
 

 

　　此外，液体活检是一种新兴的无创检测技术，2015年被MITTechnologyReview杂志评为2015年度十大突破技术之一。目前针对肿瘤转移的不同早诊早筛技术路线中，对血液中痕量的循环肿瘤细胞、循环异常细胞（CAC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体等开展检测是较为热门的技术路线。

 

　　肿瘤转移的治疗策略

 

　　肿瘤转移作为一种可以影响全身器官的系统性疾病，目前仍缺乏有效的治疗策略来调控/干预肿瘤转移的全过程，只能对转移过程中的某一阶段/环节进行干预。如——

 

　　直接针对转移肿瘤所在的定植器官：手术治疗、放射治疗；

 

　　调控转移肿瘤的代谢：化学治疗、靶向治疗、免疫治疗。

 

　　虽然肿瘤转移的治疗存在诸多挑战，但近年来在一些治疗手段上也收获了不少进展。例如，在手术治疗方向上，利用吲哚菁绿（ICG）或靶向荧光探针同时结合实时成像的荧光显影设备，将微小的肿瘤病灶（原发灶或转移灶）清晰地呈现在眼前，帮助顺着清晰边缘干净利落地切除肿瘤病灶；在靶向治疗上，开发具有穿透血脑屏障（BBB）能力的小分子药物，在治疗肿瘤的同时有效地降低相关肿瘤向脑转移的风险。

 

　　随着对肿瘤转移机制理解的深入，一些新的治疗策略及研究方向为肿瘤转移的治疗带来了新的希望。如——

 

　　针对表型可塑性治疗肿瘤转移

 

　　表型可塑性是一个关于肿瘤转移的较新的假说，是指相同基因型的肿瘤细胞之间由于环境条件的改变而导致的表型差异，这反映了肿瘤细胞对环境变化（原发灶v.s.转移灶）做出的适应性反应，以确保其在不同环境中能够生存和繁衍。与表型可塑性相关的TGF-β、Wnt、SonicHedgehog（SHH）、Notch等信号通路被证实会影响肿瘤转移过程，由此，针对这些信号通路所开发的小分子抑制剂、单克隆抗体及抗体-药物偶联物（ADC）的研发管线中，有望最终突围出1~2款治疗肿瘤转移的新药，特别是可能具有“组合拳”潜力的ADC。

 

　　另外，在肿瘤转移中，表型可塑性的主要表现是同一肿瘤的原发灶之中或原发灶与转移灶之间存在异质性，大规模的基因组学研究表明该现象受到表观基因组（epigenome）的调控。由此，通过干预表观遗传学调控肿瘤表型可塑性的方式预计也能起到治疗肿瘤转移的效果。

 

　　利用免疫系统治疗肿瘤转移

 

　　以PD-1/PD-L1、CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂改变了肿瘤治疗的格局，也是目前治疗肿瘤转移的热门方法。除了PD-1/PD-L1、CTLA-4以外，针对TIM3、LAG3、TIGIT、B7-H3等其他免疫检查点的免疫疗法已在如火如荼地研发过程中。

 

　　在肿瘤转移中，播散肿瘤细胞（DTC）必须克服免疫系统的监视和攻击，才能成功在新的环境中定植下来；然而，在转移肿瘤中普遍存在T细胞、NK细胞耗竭的情况。由此，若通过技术手段能够增加T细胞、NK细胞等免疫细胞的活性、存活时间、定向杀伤特异性及杀伤功能，可能能够收获较好的肿瘤转移治疗效果；另外，通过进一步将免疫细胞疗法与其他免疫治疗方法的联用，相应的治疗效果可能有望获得进一步提升。

 

　　肿瘤转移是一个复杂的受多因素影响的系统性疾病，是导致肿瘤患者死亡的主要原因。目前对于肿瘤转移机制的认识虽然仍存在很多核心问题有待突破，但对于肿瘤转移过程中的异质性、动态性研究也有了很多进展，特别是基于表观遗传调控、肿瘤微环境、免疫调控等领域的认识，通过对这些关键节点的干预，未来有望实现新的肿瘤转移治疗方法和药物的突破。