神经内分泌肿瘤（NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。其中，胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）在消化道神经内分泌肿瘤中的比例最高，占所有胰腺肿瘤的2%～5%，其发病率呈明显的增长趋势。日前，广州复大肿瘤医院医疗四科副主任行艳丽医生在“复大新视野徐克成大讲堂”第33讲上，与大家聊聊关于胰腺神经内分泌肿瘤的内容。
pNEN是一类少见的胰腺肿瘤，可以分神经内分泌瘤和神经内分泌癌。有三个分期，G1、G2、G3。G1、G2，称之为神经内分泌瘤，G3称为神经内分泌癌。pNEN具有高度异质性。根据患者是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，可分为分为功能性（34%）和无功能性（66%）两类：
一类为有分泌功能的肿瘤，最常见的是胰岛素瘤（约94.8%），其次为胃泌素瘤，更为少见的还有胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等，多因特定激素水平的异常增高而产生不同的临床症状。其中胰岛素瘤较为典型的临床表现是“Whipple三联征”。若患者表现为发作性低血糖症状（如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖低于2.8mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑为胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。
另一类为血清激素水平正常、无特异性临床表现的肿瘤，称为无功能胰腺神经内分泌肿瘤。无功能胰腺神经内分泌肿瘤起病隐匿，部分肿瘤亦可有激素分泌功能，但尚未达到引起相关临床症状的水平。患者初诊时可表现为肿瘤压迫胰胆管，甚至侵犯胰周器官导致非特异症状，如腹胀、腹痛、消化道梗阻、消化道出血等。
如何检查pNEN？
明确诊断pNEN，需做一系列检查，如：实验室检测相关激素，传统的超声、CT、MRI等进行肿瘤定性和定位诊断、临床分期等。
近些年，新兴的分子影像学检查为疑难病例提供了诊断敏感性、特异性更高的辅助手段，如68Ga-PET/CT，其原理是基于神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体，通过给患者注射同位素标记的生长抑素，让“它”带着我们去找身体里表达生长抑素的肿瘤，但某些特殊的NEN，如胰岛素瘤的生长抑素受体阳性表达率较低。
超声内镜也是发现pNEN的一种有效手段，可清晰地观察胰腺及其周围情况。若发现胰腺肿瘤，可以进行病理采样并给出诊断，为后期治疗方案的制定提供极大的帮助。
对于功能性pNEN的检查
诊断功能性pNEN时，应根据肿瘤类型有针对性地进行生化指标、相应激素的检测，甚至进行激发试验。
对疑诊胰岛素瘤的病人，若血糖≤3.0mmol/L（或≤550mg/L）时，胰岛素水平>3.0μU/ml、C肽浓度≥0.6μg/L、胰岛素原水平≥5pmol/L，即可诊断为内源性高胰岛素血症；必要时还可进行72h饥饿试验进一步明确诊断。此外，诊断过程中应注意鉴别其他可能导致低血糖的疾病，如胰岛素自身免疫综合征、胰岛细胞增生症和其他非胰岛素原因导致的低血糖（如肾上腺皮质功能不全、营养不良等）。
对疑诊为胃泌素瘤的病人，若病人空腹血清胃泌素水平超过正常值上限的10倍且胃液pH值≤2，则支持该诊断；若病人同时合并难治性消化性溃疡等症状，则可诊断为卓-艾综合征。然而，对于胃液pH值≤2但空腹血清胃泌素水平低于正常值上限10倍的病人（约占60%），尚需要检测其他标志物，或检测基础胃酸排出量，或进行促分泌试验（如胰泌素刺激试验、钙剂刺激试验）等协助诊断。服用PPI可使病人空腹血清胃泌素水平升高，故应至少在检查前1周停止使用，但需谨慎评估停药时机，以免加重消化性溃疡导致出血、穿孔。此外，对于所有胃泌素瘤病人，均应在初诊和随访中检测甲状旁腺激素、血钙和催乳素，以协助筛查MEN1。
对于其他罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，应根据病人临床症状进行相应激素的检查，如怀疑为胰高血糖素瘤应检测胰高血糖素，怀疑为产生ACTH的神经内分泌瘤应检测血浆ACTH、24h尿游离皮质醇、血浆皮质醇分泌昼夜节律并进行地塞米松抑制试验。
如何治疗pNEN？
非转移性神经内分泌肿瘤的治疗以外科手术治疗为主。如患者因各种原因无法行局部切除，推荐在多学科团队的指导下进行全身系统性治疗为主的综合治疗，如转化为可切除的神经内分泌肿瘤，可积极行外科手术。
局部治疗是转移性神经内分泌肿癌重要的治疗手段之一。对于外科手术无法达到根治的情况的患者，系统性全身治疗（I级推荐）是必不可少的，但是目前术前治疗的证据尚不充分。相比胰腺癌，pNEN侵袭生长较少，但其治疗应在多学科综合治疗团队的模式下进行。
总而言之，胰腺神经内分泌肿瘤并非胰腺癌，可因其分泌激素种类不同而引起各种各样的症状，为其诊断和治疗带来挑战。如果疑诊胰腺神经内分泌肿瘤，建议尽快至专科进行系统详细的评估及精准化治疗，提高生活质量。
