作者丨因果

来源丨医学界肿瘤频道

 

 

 

先给大家讲一个临床病例……

 

曾收治一例45岁的中年男性肝癌患者，入院后反复出现低血糖，最低血糖测不出，予以GS对症处理后血糖可恢复至正常值下限。

 

随着患者病情进展，逐渐出现肝功能恶化、衰竭，每日补充GS量200g患者低血糖仍反复发作，后调整GS用量逐渐增至300g-360g/d维持，监测血糖多处于临界值低血糖水平，严重时测不出，只能通过静推高糖维持血糖，最终患者因肝衰竭死亡……

 

患者为什么会反复出现低血糖？

 

最后死亡讨论分析其原因为肝癌伴癌综合征(PNS)。

 

什么是肝癌伴癌综合征？

 

在了解PNS之前，我们需要将其与副癌综合征和类癌综合征相区别。

 

一 副癌综合征

 

又名副肿瘤综合征，是由肿瘤产物异常的免疫反应或其他不明原因引起的内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统的病变，从而出现对应的临床表现；由于这些表现不是由原发肿瘤或转移灶直接起的，而是间接导致，因而得名。

 

副癌综合征的发展一般与肿瘤的进程平行，在肿瘤经手术、放疗、化疗后退缩或消灭时，它随之好转或消失，且多数副癌综合征本身就是一种独立的疾病，有自己的命名，仅有一小部分伴发于肿瘤。

 

二 类癌综合征

 

提到类癌综合征，我们首先需要了解什么是类癌。类癌即类似癌症，其细胞形态似癌，但发展缓慢，表现为良性肿瘤。类癌能分泌5-羟色胺（血清素）、激肽类、组织胺等生物学活性因子，可引起皮肤潮红、支气管痉挛、腹泻、瓣膜性心脏病等一系列症状—这类典型症候群被称为类癌综合征。

 

其本质是一种比较特殊的、较少见的副癌综合征。当患者出现类癌综合征时，可通过典型的表现和血清5-HT、尿中5-HIAA诊断。

 

三 伴癌综合征

 

伴癌综合征系指患者由于癌肿本身代谢异常或癌肿产生的一些物质进入血流并作用于远处组织，对机体发生各种影响而引起的一组症候群。该征在肝癌患者中最常见。

 

肝癌伴癌综合征系指原发性肝癌患者因为肿瘤本身代谢异常或肿瘤对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。主要表现其自发性低血糖症、红细胞增多症；罕见表现为高钙血症、高脂血症、类癌综合征。

 

伴癌综合征的上述表现都是副癌综合征中的内分泌系统表现，简单来说，伴癌综合征即副癌综合征。

 

伴癌综合征强调的是肿瘤本身直接产生的物质作用于机体的反应。

 

四 出现哪些症状提示伴癌综合征？

 

肝癌伴癌综合征仅见于少部分肝癌患者，伴癌综合征临床表现多种多样，这些症状有时先于肝癌局部症状出现，甚至成为首发症状，如能及早认识，可提供诊断线索，使肝癌获得早期治疗的机会。

 

同时，对某些症状的及时处理，有助于减轻患者痛苦，延长患者生命，因此应引起临床医生的重视。

 

1. 红细胞增多症

 

肝癌伴红细胞增多症的发生率为2%'10%，外周血白细胞、血小板往往正常，骨髓象显示红系增生活跃；体内促红细胞生成素(EPO)水平往往增高。

 

目前认为肝癌细胞质内存在促红细胞生成素，而癌旁肝细胞和非实质性细胞中则无；免疫电镜发现肝癌细胞内质网腔内可见EPO反应产物，提示可能是由肝癌细胞生成的。而肝硬化患者出现红细胞增多症是肝细胞趋于恶性转化或已经发生肝癌的一项可靠指标。

 

2. 低血糖症

 

10%'30%患者可出现，可因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质导致，或因肿瘤抑制胰岛素酶或分泌一种胰岛β细胞刺激因子或糖原储存过多导致，亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖导致。

 

此症严重者可致昏迷、休克甚至死亡，正确判断和及时对症处理可挽救患者生命，避免死亡，该症往往在巨块型肝癌患者中多见。发生机制如下：

 

① 摄入不足：原发性肝癌的患者消化道症状明显，患者食欲不振、消化不良，摄取及吸收能力降低，长期摄入不足，导致营养不良，极易发生低血糖反应。

 

② 合成不足：肝脏内糖原合成和分解作用发生障碍。肝癌广泛破坏肝组织，尤其是合并肝硬变，肝代偿能力下降，血糖生成障碍，引起低血糖。

 

③ 消耗增多：肿瘤组织消耗大量的葡萄糖。

 

④ 伴癌综合征：肝癌及癌旁肝细胞可以自分泌胰岛素样生长因子(1GFs)，促进血糖的降低。

 

⑤ 影响酶代谢：肿瘤组织中葡萄糖磷酸酶合成减少或缺乏，使糖异生、分解发生障碍。

 

⑥ 激素灭活障碍：正常肝细胞破坏过多，雌激素灭活功能减弱，其血浓度相对偏高，对生长激素和胰高血糖素有拮抗作用。

 

⑦ 肝功能减退使胰岛素灭活减缓。

 

3. 高血钙症

 

高血钙症的发生是由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素所致。临床特征为高血钙、低血磷表现，此特点可与肿瘤骨转移加以鉴别。

 

肝癌伴高血钙症需注意与原发性甲状旁腺功能亢进鉴别。当出现高血钙危象如嗜睡、精神异常、昏迷时，易被误诊为肝癌脑转移或肝性脑病，应予以高度重视。

 

4. 高胆固醇血症

 

国外报道肝癌伴高胆固醇血症的发生率高达38%，发病机制目前尚不清楚。根据现有的研究资料分析，具有以下特点：

 

* 块状型肝癌多见；

 

* 患者血清AFP与胆固醇的改变相平行。

 

经手术切除后血清中AFP和胆固醇水平呈一致性下降，复发时可再次重新一致性升高。因此，血清胆固醇水平可作为肝癌伴高胆固醇血症患者手术切除或肝动脉栓塞后瘤复发的参考指标。

 

5. 血小板增多症

 

恶性肿瘤可以引起继发性血小板增加，肝癌伴血小板增多可能与血小板生成素的增加有关。经手术、肝动脉栓塞等有效治疗后，血小板数目可降低。肝癌合并血小板增多症的特点如下：

 

① 外周血小板数目增多，多数波动在(400'1000)×109/L之间。

 

② 少见血栓形成及出血。

 

③ 骨髓象可见巨核细胞和血小板增多。

 

6. 高纤维蛋白原血症

 

肝癌合并高纤维蛋白原血症可能与肝癌导致蛋白质合成异常有关。经手术切除肿瘤后纤维蛋白原水平可降至正常，而未能切除肿瘤的患者其水平则居高不下，因此血中纤维蛋白原水平可以作为肝癌术后疗效判断的标志之一。

 

研究发现，28P阴性的肝癌患者可以出现高纤维蛋白原血症。因此，对原因不明的纤维蛋白原增高的患者，即使AFP阴性，亦应加强检查和随访，以排除HCC存在的可能。

 

肝癌伴癌综合征尚有降钙素增高、类癌综合征、肥大性关节炎及性征变化等表现，但较罕见。

 

7. 其他全身症状

 

其他罕见的病变还有类癌综合征、性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等，可能与肝癌导致蛋白质合成异常、异位内分泌及卟啉代谢紊乱有关。

 

五 肝癌伴癌综合征如何诊断？

 

目前国内外对PNS尚无统一诊断标准，有相关文献拟定诊断PNS条件如下：

 

① 相关检查指标连续2次以上异常，排除其他可引起该项指标异常改变的疾病。

 

② 实验室检查异常值：

 

* 空腹血糖值≤3.0mmol/L；

 

* 血清钙≥2.8mmol/L；

 

* 血胆固醇≥6.0mmol/L；

 

* 末梢血红细胞总数男≥6.0×1012/L，女≥5.5×1012/L；

 

* 血小板计数≥350×1012/L；

 

* 白细胞总数≥15×109/L(排除感染、应激等影响因素)

 

六 肝癌伴癌综合征如何治疗？

 

原发性肝癌出现顽固性低血糖提示病程已达晚期，临床上PHC患者发生低血糖症、高钙血症等伴癌综合征往往会造成严重的不良后果，目前尚无有效的治愈方法，主要是针对原发病（PHC）的治疗和及时补充葡萄糖。

 

目前，针对PHC的综合治疗措施包括：

 

* 手术切除或肝移植

 

* 介入治疗

 

* 化学治疗

 

* 分子靶点导向药物

 

* 中药治疗

 

* 对症治疗

 

针对低血糖的处理主要是及时补充葡萄糖，尽量减少因低血糖带来的各种不良反应。因肝癌患者后期伴腹腔积液，需限制液体量，故可先计算需补充的葡萄糖量，再算出最大可输注葡萄糖液体量，再把葡萄糖分配到5%GS、10%GS、50%GS中输注，严重时可维持输注，必要时再予50%GS静推维持血糖。

 

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