作者丨祝旭龙 陕西省人民医院肿瘤外科

来源丨医学界肿瘤频道

近10年，乳腺癌的无病生存和总生存时间大幅提高，乳腺癌的诊疗从规范走向精准，更多的基础研究快速的转化到临床实践，进展非常迅速。然而，由于大多数乳腺癌患者接受着长程的治疗，使得她们不得不面对这些治疗带来的一系列其它系统的慢性损伤。

以往经验性的处理往往是参照其它相关专业的治疗规程，近年来，这种治疗过程中的副损伤逐渐受到了重视，NCCN、ESMO立足于欧美人群体质的相关推荐在国内应用具有较大局限性，越来越多的中国版指南、共识关注到了乳腺癌患者的治疗管理。

这些专家共识更好地整合了以往碎片化的信息，以更加接地气的方式呈现给不同层次的医务工作者，提供了乳腺癌治疗过程中副反应的处理规范和原则。

本文立足于乳腺癌的治疗管理，结合目前最新的中国版指南共识，对乳腺癌内科治疗所带来的常见问题进行梳理，力求对常见副反应提供一个解决方案和管理方式。

一 乳腺癌化疗管理

1. 化疗后恶心、呕吐怎么办？

在化疗的全身反应中，恶心、呕吐最直接影响患者的生活质量，导致患者对化疗产生恐惧、体重下降、甚至水电解质平衡紊乱，目前MASCC、NCCN、ESMO、ASCO、CRPC指南分别对化疗致吐（CINV）的防治有所推荐，但差异不大。

* CINV一定要以预防为主，评估呕吐发生的风险，制定个体化的预防方案，化疗前使用。对于持续多天，应用中、高致吐风险的化疗药物或方案，指南强调预防用药、联合用药。

* 联合止吐的方案中一定是包含不同机理的止吐药物，包括5-HT3受体、NK-1受体、多巴胺和组胺的阻滞剂，从中枢及外周两个方面着手，防止呕吐的发生。

* 除此之外，要及时发现和排除可能导致或加重CINV的其他疾病，如肠梗阻、脑转移等。

2. 出现心脏毒性如何管理？

常见的具有心脏毒性的化疗药物有蒽环类、紫杉类化疗药以及贝伐珠单抗等抗血管生成类药物。蒽环类药物导致的心脏毒性是不可逆的，且呈进展性。不论是低剂量，还是高剂量的蒽环，长期随访中均可引起心脏功能的异常，没有绝对的安全剂量，因此提前预防及早期检测要显得比发生后的治疗更有意义。

蒽环类药物导致的心脏毒性主要与产生氧自由基、毒性代谢产物的形成、血管活性氨的释放等有关。临床表现常见为心悸、胸闷、呼吸困难、下肢水肿等，辅助检查常见心电图ST-T改变、LVEF下降、心肌酶谱异常、血清心肌肌钙蛋白升高、BNP升高等。

对于蒽环类药物导致的心脏毒性，心内膜心肌活检(EMB)是目前最敏感和最特异的方法，但其为有创检查，临床实施困难。而在化疗过程中定期监测心肌肌钙蛋白I（cTnI）则是指南推荐的较为简单易行的评价手段。

* 在心脏毒性的预防和处理方面，右丙亚胺(DEX)可以有效预防蒽环类药物亚临床心脏毒性的发生。

* 另外，对于蒽环类药物引起的心功能不全，临床上通常使用β受体阻滞剂对抗心动过速。

* 其他的心脏保护剂，还包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、左卡尼汀、Vit C和Vit E等。

3. 出现骨髓抑制如何管理？

骨髓抑制是化疗常见的非特异性毒性，也是影响化疗疗程及剂量的关键因素。骨髓抑制最常见的表现为中性粒细胞和血小板的减少。中性粒细胞减少，特别是发热性中性粒细胞减少症（FN），可能导致严重的感染甚至死亡。

FN的定义为中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且预计在 48 h内<0.5×109/L，同时患者单次口腔温度≥38.5℃或≥38.0℃且持续1h以上，或腋下温度>38.5℃持续1h以上。

* 对待接受致FN高风险化疗方案的患者，均建议其预防性使用rhG-CSF；

* 对已经出现FN的患者，需在应用广谱抗生素的基础上加用rhG-CSF，可以缩短4级骨髓抑制的持续时间、抗生素的应用时间和患者的住院时间。

* PEG-rhG-CSF适用于2周化疗方案和3周化疗方案的患者，如4周化疗方案可应用二次PEG-rhG-CSF，通常化疗结束后24-72h开始用药。

* 目前的指南均不推荐在同步化放疗或放疗过程中预防性使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF。

铂类、吉西他滨、蒽环类化疗药物，可导致患者血小板减少。化疗导致的血小板减少症（CIT）根据严重程度，分为5级，2-4级CIT需要进行治疗。

CIT的治疗包括给予促血小板生长因子（重组人白细胞介素11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)、TPO受体激动剂、艾曲波帕）和输注血小板。目前CFDA批准的促血小板生长因子有rhTPO和rhIL-11。

* rhIL-11皮下注射适用于CIT 2级的患者，推荐连用7-10天。

* 但是对于既往有冠心病、充血性心衰、房性心律不齐史的患者，不推荐使用rhIL-11。

* 对于蒽环类药物导致的CIT，rhIL-11应慎用，应用之前须行心电图检查，存在高风险因素的患者可酌情减少剂量至25ug/kg。rhIL-11在心脏方面的不良反应主要为1-2级且可防、可控和可逆，患者可以耐受。

* 对于CIT 2-4级的患者，推荐使用或联用rhTPO，一般连续应用14d。

* 当血小板≤10×109/L时，有出血危险的肿瘤，血小板≤20 X 109/L时，应考虑输注血小板。具备CIT出血高风险因素的患者，需要接受预防性升血小板治疗。

二 内分泌治疗出现不良反应怎么办？

1. 血脂异常及肝功能损伤

近年来，内分泌治疗导致血脂异常及动脉粥样硬化性心血管疾病的病例逐渐受到重视。对于绝经前患者，SERM类药物常见的血脂异常表现为三酰甘油水平升高，同时也会出现LDL-C、TC的升高，应该根据不同的体质及血脂水平，制定相应的治疗方案。

* 血脂轻至中度升高，在生活方式改变后不能改善者，要考虑短时间停药观察。

* 存在心血管疾病高危状态的患者，应给予他汀类、贝特类、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂等降脂药物干预。

他莫昔芬肝损伤的主要表现形式是非酒精性脂肪肝，其诊断首先要排除其他肝脏疾病引起的肝损伤，药物性肝损伤（DILI）的诊断一旦成立，应在权衡利弊后考虑停药，并根据DILI的类型进行适当的保肝或降胆治疗，重症患者甚至需要进行人工肝治疗或紧急肝移植。

有报道显示，托瑞米芬引起血脂异常及肝脏损伤的几率相对较低，可作为潜在的替代治疗药物。

绝经后乳腺癌患者生理性雌激素分泌减低，应用内分泌治疗药物后，雌激素水平进一步下降，失去了其对心血管系统的保护作用，也会导致继发性的血脂异常。

非甾体类芳香化酶抑制剂（AIs）可使患者的TC和LDL-C升高，服用此类药物的患者需要进行严格的血脂管理，戒烟、调整饮食、运动、减重等生活方式的改善仍是首选的降脂选择，他汀类仍是唯一具有高质量RCT证据的降脂药物。

2. 内分泌治疗导致的妇科相关疾病

随着ATLAS和ATTOM研究结果的公布，以他莫西芬为代表的SERM类药物对于高危患者被推荐使用10年，虽然部分患者的依从性难以保证，但是对于总人群来说，仍然是增加了药物的中位服用时间。

他莫西芬由于其类雌激素作用，随着服用的时间和剂量的累计，可能会导致子宫内膜增厚、卵巢囊肿、围绝经期症状，甚至子宫内膜癌。

子宫内膜增厚应根据服药时间、增厚程度、增厚的进展分别对待，无症状单纯性增厚往往只需要密切随访，而伴有子宫内膜癌高危因素、阴道不规则出血或服药大于三年且内膜持续增厚的患者，则需要换药或进一步妇科检查。

卵巢囊肿需根据囊肿的大小、形态学特征、年龄以及对停药的反应等作出不同的处理。子宫内膜癌则是随着服药时间和剂量的累计，患病几率增大。

3. 内分泌治疗中骨丢失的管理

绝经后乳腺癌患者具有多个骨丢失的危险因素：绝经本身导致的雌激素水平低下，导致骨密度逐年下降；激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，由于AI的应用，进一步增加了骨丢失和骨折的风险。

ATAC、BIG 1-98、IES031等临床实验，分别证明了使用阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的绝经后乳腺癌患者，均会增加骨折风险。

因此，指南普遍推荐对于接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者，进行BMD的监测。

* 在未接受抗骨质疏松治疗时，建议每半年～1年复查1次；

* 接受抗骨质疏松治疗后，根据患者的危险程度，高危患者每半年复查1次，中危患者每半年～1年复查1次，低危患者每年复查即可。

另外，常用的骨生化标志物，如b-ALP、PINP及骨钙素等的测定，有助于判断骨丢失的速度、骨折风险和抗骨质疏松的疗效。

临床上通常以测得的BMD的T-Score值进行骨质疏松的风险分级，低风险的患者往往只需要补充钙剂和VitD，中危及高危患者则需考虑联合双膦酸盐，抑制破骨细胞的功能，但同时也应该密切监测肾功并进行预防性的牙科干预。相比于来曲唑和阿那曲唑，甾体类AI对骨丢失的影响相对较小。

三 曲妥珠单抗的心脏毒性如何管理？

曲妥珠单抗本身具有心脏毒性，联合蒽环类化疗药物会加重心脏损害，严重时甚至导致充血性心力衰竭。所以应该尽量避免将两药联用。

临床应用曲妥珠单抗前，需要详细追问患者的既往史，并提前进行心脏查体、心电图、超声心动图的基线评估，使用过程中应每3个月监测心脏功能。

* 当出现LVEF较治疗前下降≥16％，或LVEF低于正常范围且较治疗前下降≥10％时，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF，4～8周内LVEF回升至正常范围，或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。

* 但LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

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