膀胱癌的发作是一个多因素混合，多基因参与和多步骤形成的过程。异常基因型的积累和外部环境的影响最终导致恶性表型的出现。具体原因如下。
1.饮用水中的致癌物：饮用用氯消毒并含有氯化副产物的自来水会增加患膀胱癌的风险。台湾，南美和阿根廷的饮用水中的砷污染也与膀胱癌风险增加有关。
2.咖啡：喝咖啡的人患膀胱癌的风险高于不喝咖啡的人，但两者之间没有剂量和时间趋势。流行病学研究的结果已经排除了咖啡与膀胱癌之间的强烈相关性，但并未排除两者之间的相关性。
3.尿道疾病：人类代谢产物对尿道上皮的长期刺激或尿液中致癌物的增加可能导致增殖后尿道上皮细胞癌变。例如，膀胱鳞状细胞癌与埃及血吸虫感染或膀胱结石有关。
4.药物：服用大量含非那西汀的镇痛药会增加膀胱癌的风险。目前，该药已停产。用环磷酰胺治疗的淋巴瘤患者患膀胱癌的风险可能高出好几倍，而且肿瘤经常浸润。
5.人造甜味剂：1970年代后期的研究报告说，甜味剂可使男性膀胱癌的风险增加60％，但随后的研究未能证实这种相关性，因此目前的国际癌症研究所不再治疗甜味剂。作为人类膀胱癌的致癌物。
6.家族史：膀胱癌患者的直系亲属患膀胱癌的几率是无家族史的人的两倍，年轻的膀胱癌患者的患病风险更高。
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