血管是什么？肿瘤血管又有何不同？肿瘤与血管之间有何关系？……日前，广州复大肿瘤医院医疗一科副主任施娟娟在“复大新视野徐克成大讲堂”第二十三讲上与大家分享肿瘤与肿瘤血管正常化。
血管是指血液流过的一系列管道，是生物运送血液的管道。除角膜、毛发、指（趾）甲、牙质及上皮等地方外，血管遍布人体全身。血管按构造功能不同，分为——
动脉血管：从心脏将血液带至身体组织
静脉血管：血液自组织间带回心脏
毛细血管：连接动脉与静脉，是血液与组织间物质交换的主要场所
肿瘤在生长过程中需要有新的血管生成，为不断增大的肿瘤提供足够的氧气、营养，并移除代谢产物，来支持其生长。对于肿瘤，特别是实体瘤而言，新血管的形成是肿瘤进展和转移的重要环节。正常组织中，血管的生长是有序的，动脉、静脉区分比较清晰，而肿瘤组织内的新生血管则显著异常，动脉、静脉交织如同“一团乱麻”。
由于血供不足，良性的肿瘤处于休眠状态，但当休眠的肿瘤中的血管生成被激活，“血管生成开关”启动，分泌的生长因子会诱导内皮细胞出芽并向肿瘤趋化。在肿瘤进展时，该开关常处于激活状态，促使在原血管的基础上形成新的血管，如同高架扩建通向肿瘤各个方向的支路，新“支路”的形成能够维持不断扩张的肿瘤生长，让处于“隐秘的角落”的肿瘤细胞获得赖以生存和增殖的资源。
▲肿瘤血管生成通路
而要在原血管的基础上形成新的血管，需要完成一系列任务，包括微血管基底膜和细胞外基质的降解，内皮细胞迁移、增殖，管腔的形成、成熟。
肿瘤与血管
肿瘤瘤体开始形成阶段（直径<3mm），肿瘤细胞主要通过吸取组织周围弥散的营养来维持肿瘤细胞的增殖和微组织生长；
肿瘤组织增大（直径≥3mm），肿瘤细胞通过诱导促血管相关因子的表达，刺激血管内皮细胞的增殖及蔓延，诱导新生血管生成并嵌入肿瘤组织中；
随着新生血管的不断增多，肿瘤组织营养供应增加，肿瘤细胞分裂增殖速度增快。此外，血管的过快生长，可促进实体瘤的浸润和远处转移。
血管生成受到两类因子调控——促血管生成因子和抑血管生成因子，新的血管能否形成，取决于二者的平衡。当促进因子上调、抑制因子下调时，血管生成开关才会真正启动。
有数十个不同的分子参与血管生成过程的调控。肿瘤细胞、血管内皮细胞、基质细胞、血细胞或细胞外基质都可以合成血管生成促进因子和抑制因子。在促血管生成的因子中，最知名且研究最深入的就是血管内皮生长因子（VEGF），其受体为VEGFR。VEGF具有强大的生物功能，可促进血管通透性增加、促血管支持物生成及血管内皮细胞增殖，从而促进肿瘤血管生成。
血管生成的调控除了血管本身的调控，肿瘤细胞也是促进血管生成的一大推手。肿瘤细胞的不断增大可能导致其无法获得充足的营养和氧气。除了改变其代谢方式外（如Warburg效应），缺氧信号通路的激活也可以参与代谢调控，增加细胞在低氧环境中的生存机会，并通过上调VEGF的合成，促进血管生成。
除了肿瘤细胞、血管内皮细胞外，在肿瘤微环境中的其他细胞也可参与血管生成调控，如肿瘤相关巨噬细胞，成纤维细胞、周细胞、肥大细胞等。
血管生成与肿瘤的发生发展及远处转移密切相关。早在20世纪，Folkman提出肿瘤依赖血管生长和转移的新理论，阻止血管形成有望“饿死”肿瘤。据临床观察显示，如果实体肿瘤没有新生的血管，其直径通常难以超过2mm。因此，抗肿瘤血管生成治疗尤为重要。
与正常血管相比，肿瘤血管具有血管结构不完整、分布不规则、血流紊乱等病理特性。这会导致肿瘤组织中的血液灌注不足、使肿瘤细胞微环境呈缺氧状态。正是这种局部微环境，会在患者进行放化疗时削弱效用，从而影响最终治疗效果。针对肿瘤血管的治疗方向，目前主要有抑制肿瘤血管新生（如血管生成抑制剂、血管破坏剂）、破坏肿瘤血管结构和诱导肿瘤血管栓塞这三大类。
值得注意的是，肿瘤血管栓塞疗法是通过选择性栓塞肿瘤血管，进而导致肿瘤缺血,诱发肿瘤细胞凋亡、坏死，具有短时间内见效、且不易产生耐药性的优点，临床上以经导管动脉化疗栓塞术（TACE）为主，但TACE难以将栓塞仅局限于肿瘤血管中生成，一旦在其它正常血管中引发了栓塞，将使患者陷入非常危险的境地，因此该疗法多用于肝癌治疗。
那么如何使血管正常化？目前有文献报道关于重塑肿瘤微环境的新策略，即靶向周细胞肿瘤血管正常化。
周细胞（PCs）又称壁细胞，嵌于毛细血管基底膜，可通过物理接触和旁分泌信号通路与内皮细胞（ECs）相互作用，进而调控血管形态及功能稳定性；同时，PCs构成的微血管和组织间隙屏障（如血-脑脊液屏障、血睾屏障）是维持内环境稳定的重要因素。
研究表明，由PCs构成的屏障缺失和功能异常会导致肿瘤血管出现扭曲、扩张、渗漏和功能失调，而PCs与肿瘤微环境（TME）中各类细胞成分（如免疫细胞、基质细胞和癌细胞）均存在紧密的相互作用关系，并以此深刻地影响着肿瘤的发生、发展。
现阶段联合抗血管治疗实体瘤的困境或可通过靶向PCs肿瘤血管正常化而有所突破，靶向PCs的肿瘤血管正常化治疗或将成为重塑TME和临床抗肿瘤治疗的新策略。
