徐克成大讲堂 | 冷冻消融与免疫，为肿瘤治疗打开新局面

　　目前，肿瘤治疗的首选方法仍是外科手术切除，但有部分的患者确诊时已无手术机会。随着医疗技术的不断发展与完善，不少治疗方法应运而生，如微创治疗、免疫治疗。

　　冷冻消融是在CT或超声引导下进行，其治疗区域内消融针的升温速度和时间、温度以及冰球大小是完全可控，具有安全、精准、微创等特点，已广泛用于临床治疗。日前，广州复大肿瘤医院梁冰副院长就在“复大新视野徐克成大讲堂”第十讲上分享关于冷冻与免疫的内容，让我们去了解一下吧。

　　冷冻消融作为一种微创治疗技术，其机制就是通过超低温冷冻使肿瘤细胞内形成冰晶。通过冷冻、复温的循环过程引起细胞壁破裂、细胞损伤、小血管阻塞、微血栓形成等等，造成组织缺血缺氧，导致靶细胞、组织缺血坏死。对于晚期肿瘤患者，尤其是身体条件较差、高龄及不能耐受根治性手术的患者，冷冻消融术耐受性好，可作为这部分患者的治疗选择。

　　与其他治疗如手术、放化疗、热消融相比，冷冻消融反复冻融之后，细胞破裂，细胞膜溶解，促使细胞内处于遮蔽状态的抗原释放，诱发特异性或非特异性抗肿瘤反应，从而更有效地启动抗肿瘤免疫反应，甚至诱发“远隔效应”，即远处转移灶减小或消失，这对晚期癌症的治疗极其重要。

　　▲冷冻消融诱导的细胞死亡和免疫应答机制

　　早期观察发现，消融治疗原发肿瘤后，转移灶会出现自发退缩现象。该现象在小鼠模型中得到证实，冷冻消融治疗会诱导机体产生抗肿瘤特异性T细胞应答。在此后的多项研究中都为冷冻消融引起的免疫反应提供了有利的证据。即，冷冻消融杀死了部分的肿瘤细胞，还靠被杀死的肿瘤细胞唤醒自身的免疫功能，残杀剩余的肿瘤细胞。因而，冷冻消融引起的抗肿瘤免疫反应就称之为冷冻免疫反应。

　　冷冻消融免疫效应的影响因素

　　1.消融范围

　　当大量肿瘤被冷冻时，产生大量免疫复合物反而可能导致“高区域耐受性”，即抗原超载可能导致免疫抑制；现代冷冻理论强调完全性消融，冰球边缘要超出病灶边缘1cm；

　　2.冷冻速度

　　高冷冻速率导致细胞以坏死为主，从而激活免疫反应，而低冷冻速率则导致细胞以凋亡为主，从而出现免疫抑制；

　　3.坏死、凋亡面积比例

　　增加坏死面积、减少凋亡面积是强化免疫的重要因素；

　　4.冷冻循环次数

　　目前研究认为2次循环可能是最佳参数，能有效激活抗肿瘤免疫细胞，增加促炎细胞因子分泌，有效抑制肿瘤生长；

　　5.免疫治疗的时间节点

　　免疫抑制和免疫增强可能存在一定时间差。

　　值得注意的是，局部肿瘤冷冻消融虽然能够引起的系统性免疫反应，但在大多数情况下，冷冻消融引发的免疫反应不足以根除系统性扩散的肿瘤。因此如何增强冷冻消融的免疫效应是实现远隔效应、治疗晚期肿瘤的关键。

　　当冷冻消融与免疫治疗结合时，两种疗法相互促进，免疫应答可能进一步增强，两者之间相互协同，既有助于消除消融术后残留的肿瘤组织，又可降低肿瘤的复发率和转移率。如通过使用以CTLA-4、PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂，增强DC细胞、调节性T细胞，吸氢辅助疗法等方式，从而提高肿瘤免疫治疗的效果，抑制肿瘤转移和复发。