樊嘉院士：肝癌为什么那么难治？

原发性肝癌（简称肝癌）是我国发病率第四位、死亡率第三位的恶性肿瘤，中国新发肝癌占全球55%，五年生存率仅10%左右，约20%-30%患者有手术的机会，术后5年转移／复发率占60%-70%，是恶性肿瘤中预后最差之一。

在近日召开的2018国际（深圳）医学论坛微创介入与免疫暨深圳市第二人民医院三民工程微创介入学术研讨会上，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉教授指出，肝癌对现有的化疗药物不敏感，肝癌的靶点导向药物索拉非尼，提高生存小于3个月，晚期中位生存期6.5-10.7月，其效果也不尽人意。新药瑞格菲尼提高总生存期不过2-3月。

肝癌为什么那么难治？

“目前认为，异质性是肿瘤尚不能被征服的最主要原因，而肝癌恰恰被认为是异质性最强的肿瘤之一。”樊嘉表示。

什么是肿瘤异质性？

它包括：

1、个体异质性

世界上没有两片一样的树叶，也没有两个一样的肿瘤。临床上，处于同一分期，临床病理特征相似的肝癌患者，手术切除后的复发转移率和生存率，以及对药物治疗的反应，往往显著不同。

肝癌的临床分期可谓百家争鸣，有TNM、巴塞罗那临床肝癌分期标准(BCLC)、CLIP、Okuda等10多种分期系统和指南，2014年香港玛丽医院又提出了分为I～V共5期9组的香港分期系统(HKLC)分期，但是这些传统的基于临床病理信息的肝癌分型和指南很难准确地判断预后及指导治疗，凸显了肝癌高度的个体间异质性。

2、肿瘤内异质性

肿瘤内异质性目前认为肿瘤是单克隆起源的，即使是单克隆群也具有异质性，这是单细胞进化的结果。肿瘤内异质性是癌细胞的遗传因素(内因)与微环境(外因)相互作用的结果。

“针对肝癌内部的异质性，我们对10例乙肝相关肝癌患者的55个不同空间位置的肿瘤病灶进行基因组分析和药敏测试(每个肿瘤4—9个位点)，结果发现：在同一个患者的肝癌内部，不同空间位置上的肿瘤组织的基因突变差异的比例为12％～68％。”樊嘉表示。

由此提示，在肝癌中，肿瘤单个位置的检测结果不能完全反映患者肿瘤的全部特性，不仅为肝癌的难治提供了有力的解释(杀灭肿瘤内部的一个分支，其他分支仍然存活)，也提出了联合治疗在肝癌的必要性(多种药物同时杀灭多个分支)，或许免疫治疗才是攻克肝癌异质性的终极武器。

转移与肿瘤患者死亡密切相关，肝癌的原发性和转移灶之间的异质性与癌内的异质性既相似又不同。对于肝内转移灶，90％的基因突变与原发癌共有，而肺转移灶中仅38％～78％突变与原发癌相同，提示了不同转移靶器官的微环境对转移灶后续进化的影响。

3、多发肝癌异质性

肝癌一个独特的方面是，约50％患者初诊是即为多发肿瘤，他们既可单克隆起源、也可多中心发生。多发肝癌的克隆起源方式与临床诊治密切相关，根据其克隆起源方式的不同需要设计针对性的个体化治疗方案。

“我们曾诊治了1例有3个同时性多发癌和二个异时性多发癌的肝癌患者(共5个肿瘤)，通过对这例多发肝癌的突变谱和拷贝数变异的分析，明确了这5个肿瘤之间的克隆起源和演化关系，揭示了多发肝癌的发生机制和预后差异的原因。我们发现，'多中心起源'的肝癌之间的突变谱和拷贝数变异谱几乎完全不同，患者预后一般较好，临床上应积极治疗；'肝内转移癌(单中心)'与其来源的原发癌突变谱和拷贝数变异谱高度相似，患者预后一般较差，治疗应偏保守。”樊嘉院士表示。

此外，多结节融合肝癌(HCC)也是肝癌中独特的现象，通过对多结节融合肝癌中不同结节来源的单个肿瘤细胞进行全基因组测序，发现这些单细胞之间的突变谱和拷贝数变异几乎完全不同，提示融合在一起的多结节癌灶是多克隆起源的，提示了肝癌组织形态学的复杂性及其对肿瘤异质性的影响。

4、肿瘤微环境异质性

肿瘤微环境中的免疫炎性细胞不仅是重要的预后因素，而且决定了其对特定治疗方法的响应，尤其是肿瘤免疫治疗。随着流式、免疫染色及生物信息技术的进步，我们能以前所未有的精确度对微环境免疫细胞群里进行鉴定和分类。

最近一项针对肾癌的免疫细胞组学研究结果显示，肾癌微环境中T细胞和巨噬细胞群体的异质性和可塑性空前的复杂，至少有17种肿瘤相关巨噬细胞表型和22种T细胞表型。

肝癌微环境中免疫炎性细胞，在密度、位置分布、表型及功能状态等方面存在显著的肿瘤间异质性和肿瘤组织内异质性；免疫微环境的肿瘤间异质性使得不同肝癌患者的复发转移风险显著不同；肝癌细胞利用免疫细胞在组织中迁移和分化的时空特性来对其进行动态驯化和编辑，导致局部免疫抑制，提示了肝癌微环境的可塑性。

进一步发现，趋化因子及其受体表达谱的差异决定了肝癌微环境免疫炎性细胞的种类、浸润程度、组织特异性分布与临床预后，经典和非经典趋化因子系统，均参与肝癌微环境的精确调控。如能将免疫细胞组学相关的技术应用于肝癌微环境的研究，必将为深入理解肝癌微环境的异质性和可塑性带来新的突破。

樊嘉表示，早在1976年，Peter Nowell就提出肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，近年来，“肿瘤干细胞”理论也被认为是肿瘤异质性“罪魁祸首”。无论如何，肿瘤异质性客观存在，肿瘤内不同克隆亚群间以及亚克隆与微环境间的关系目前尚不十分清楚。当前基于“单次活检”的诊断及治疗无疑是局部和片面的，迫切需要开发基于肿瘤异质性理论的临床诊治新策略和新模式，以期实现精确诊断和精准治疗。

“相信随着研究技术的不断进步、诊疗方法的不断发展、临床理念的不断创新，肿瘤异质性的神秘面纱必将被层层揭开，肿瘤异质性所带来的治疗壁垒必将被一一攻克。”樊嘉说。

此外，针对临床上缺少高效、敏感的抗肝癌药物的问题。樊嘉指出，主要原因在于临床、科研、产业相互脱节。目前的传统产学研结构松散，各自为政。怎样把研究成果转化为产品，各个环节之间相互脱节，临床和基础研究成果难以转化为临床诊疗产品。

“解决现有困境有效手段是'医-研-产'相结合。通过机制的完善和平台的搭建，为临床科技成果转化营造良好的外部环境，以期形成一个临床需求、科技创新、企业及资本参与、孵化加速科研成果转化，最终应用于临床，造福于广大病人的良性循环的医疗创新产圈。以科技研发提升医疗水平，推动医院医疗科技创新和转化，为人民群众提供更高品质的医疗服务。”

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