小细胞肺癌怎么治？这7大招“制裁”它

作者丨因果

来源丨医学界肿瘤频道

提到肺癌，大家首先想到的都是非小细胞肺癌，尤其近几年，又是靶点导向治疗又是免疫治疗，遍地开花，着实给肺癌患者带来了不少信心。

然而小细胞肺癌由于发病比例相对小，治疗研究进展缓慢，一直处于被“冷落”的状态。缺乏“管教”久了，小细胞肺癌撒气泼来患者也是招架不住。所以咱们今天就来好好地聊聊小细胞肺癌，怎么才能钳制住这个坏家伙！

据我国国家癌症中心2018年公布的数据，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个病理亚型，占肺癌的15%'20%，SCLC恶性程度高，倍增时间短，早期即可出现广泛转移。

在初诊的SCLC患者中，60%'70%已为广泛期，仅有不到5%的较早期的SCLC能采取手术治疗。

广泛期SCLC的主要治疗方式为化疗，SCLC对化疗极度敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药和复发，中位无进展生存期（PFS）仅为2'3个月，并对二线及以后的治疗不敏感，5年生存率低于5%。

目前SCLC的治疗仍是一个难题，提高其治疗的有效性是临床亟待解决的问题。

一小细胞肺癌两种分期，各有侧重

术前准确分期是决定SCLC治疗的主要因素之一，基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位，SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法。AJCC TNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者，临床研究应当首先使用TNM分期系统，因为其能更精确地评估预后和指导治疗。

VALG二期分期法：

* 局限期：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内。

* 广泛期：病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。

TNM分期参考AJCC第8版肺癌分期

进行SCLC分期时，CSCO与NCCN指南均推荐将二者进行结合，推荐分期模式为：

* 局限期：AJCC（第8版）Ⅰ~Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以使用明确的放疗剂量安全治疗。排除T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。

* 广泛期：AJCC（第8版） Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b），或者T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受放疗计划中。

结合VALG与TNM分期，使用PS 评分进行分层，目前SCLC大致可分为：

二小细胞肺癌该怎么治？

一、未超过T1-2，N0的局限期SCLC患者

首先需进行纵隔分期，明确有无纵隔淋巴结转移。可选用纵隔镜、超声内镜、食管超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）、经支气管超声引导针吸活检（EBUS-TBNA）、电视辅助胸腔镜（VATS）等方法，胸水阳性患者可进行胸腔穿刺检查。

* 纵隔分期阴性的患者可进行手术治疗；

* 如果内镜淋巴结活检阳性，则不需要其他纵隔分期，且不建议手术。

手术方式首选肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术。术后无淋巴结转移的患者，进行单纯辅助化疗。对于伴有淋巴结转移的患者推荐同步化疗+术后放疗。

二、超过T1-2，N0的局限期SCLC患者

1. PS 0~2分，能够耐受放化疗

同步放化疗为标准治疗，早期放疗可提高局部和全身控制率，获得更长的生存期，胸部放疗应在化疗的第1~2个周期尽早介入。如果患者不能耐受或对于特殊的临床情况，如肿瘤巨大、合并肺功能损害、阻塞性肺不张等，也可行序贯化放疗，可考虑2个周期化疗后进行放疗。

指南建议局限期SCLC患者胸部放疗总剂量为45Gy/1.5Gy，Bid/3周或总剂量为60'70Gy，1.8~2.0Gy，Qd/6~8周。

2. PS 3~4分的局限期SCLC患者

治疗上大体分为以下两种情况：

（1）为SCLC所致，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS 评分能达到2分以上，可考虑给予同步或序贯放疗，如果PS 评分仍无法恢复至2分以上，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。

（2）非SCLC所致，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS 评分能够达到2分以上，可按照PS 0'2组患者的治疗策略进行治疗。

三、无局部症状或无脑转移的广泛期SCLC患者

1. 无局部症状或无脑转移的广泛期患者，若PS 评分为0'2分或PS 3'4分（由SCLC所致）者首选化疗+支持治疗，化疗方案首选依托泊苷+顺铂/卡铂，可选伊立替康+顺铂/卡铂，CSCO指南推荐洛铂也可作为中国广泛期SCLC可选的一线化疗药物。

广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用胸部放疗。

2. 对于因SCLC所致的PS 3'4的广泛期SCLC患者，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），治疗后PS 评分能达到2分以上，可给予胸部放疗。

3. 如果为非SCLC所致PS 3'4的广泛期SCLC患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS 评分能够达到2分以上，可按照PS 0'2组患者的治疗策略进行治疗。

四、有局部症状的广泛期SCLC患者

1. 伴有上腔静脉综合征者

（1）局部放疗的放射野应包括原发灶、整个纵隔区及两锁骨上区，要将上腔静脉包括在照射野内。

（2）放疗初期可有局部水肿加重，可配合激素和利尿剂辅助治疗。

（3）首次化疗剂量要大，应具有冲击性。

（4）对症治疗：吸氧、利尿、镇静、止痛等。

（5）下肢小静脉输液，不可选用右侧臂静脉作为给药通道。

2. 伴有脊髓压迫症者

患者应首先接受局部放疗控制压迫症状，除非需要立即全身治疗；

由于脊髓压迫症的患者生存期较短，生活质量较差，所以对于胸部放疗和预防性脑放疗的选择需慎重选择（如CR或PR的患者可以放疗），但通常不建议手术减压治疗。

3. 伴有阻塞性肺不张者

首选全身化疗+症状部位放疗，一般认为2个周期化疗后进行放疗是合理的，易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。

五、预防性脑放疗（PCI）

有研究表明PCI可以降低SCLC患者脑转移的发生率，但目前一项日本开展的3期临床研究结果显示尽管PCI能降低脑转移发生几率，但并无总生存获益，因此对于广泛期SCLC制定PCI的治疗决策时应与患者及家属充分沟通，根据患者的具体情况权衡利弊后确定。

目前不推荐年龄＞65岁、有严重的合并症、PS＞2、神经认知功能受损的患者行PCI治疗。PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，进行PCI之前应先行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI，PCI的剂量为25Gy，2周内分10次完成。

对于PCI迟发性神经系统后遗症的治疗，推荐美金刚作为延缓全脑放疗患者认知功能障碍的药物。

六、二线治疗

尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数SCLC患者在初始治疗后仍会出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位生存时间只有4'5个月。

尽管治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但在多数患者二线（即后续）化疗也能显著缓解症状，目前指南推荐：

* 一线化疗后复发或进展者推荐进入临床试验。

* 3个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗。

* 3'6个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、口服依托泊苷、吉西他滨、CAV和苯达莫司汀等（除了苯达莫司汀是2B类推荐外，其他所有药物都是2A类）。对于初始治疗后≤6个月复发的患者，NCCN指南还推荐尼鲁单抗和尼鲁单抗+伊匹单抗（均为2A类）作为后续治疗选择。

* 6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。

七、其他治疗

随着对SCLC基因突变谱及发病分子机制的研究深入，大量的靶点导向药物被尝试用于SCLC的治疗。虽然目前仍然没有有效的靶点导向药物被批准用于治疗SCLC，一些新的靶点导向药物在临床研究中的疗效给SCLC的治疗带来了曙光。

（1）受体酪氨酸激酶抑制剂：c-kit抑制剂（如伊马替尼）、EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂（如OSI-906）等，目前尚未达到理想的疗效。

（2）抗血管生成抑制剂，如贝伐单抗、舒尼替尼、沙利度胺、其他一些抗血管生成抑制剂，包括Ziv-aflibercept、凡德他尼、西地尼布、索拉菲尼、帕唑帕尼等，但结果均未达到理想疗效。

（3）免疫治疗药物如纳武单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、伊匹木单抗（ipilimumab）等显示出了一定的疗效，目前更多的临床研究正在进行中。

参考文献

[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Small Cell Lung Cancer Version 2.2018- January 17, 2018.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南 2017.V1.

[3]金莹,余新民,陈明.小细胞肺癌靶点导向治疗的研究进展[J].肿瘤学杂志,2017,23(09):743-748.

[4]朱以香,李峻岭.广泛期小细胞肺癌的维持治疗研究进展[J].癌症进展,2017,15(09):990-993.

[5]刘健,张秋宁,田金徽,刘锐峰,李祎,王小虎.局限期小细胞肺癌的治疗研究进展[J].甘肃医药,2017,36(04):252-254.