作者丨李万祯
来源丨医学界肿瘤频道
化疗后血小板减少？这“三剑客”了解一下。
前段时间，界哥推出“如何预防性使用升白针？这些高风险化疗方案尤其要注意！”后，好学的小伙伴们纷纷在后台@我们“续杯”，希望了解关于肿瘤化疗后血小板减少的知识。当然，界哥很乐意满足大家的要求。今天我们就来聊聊化疗后血小板降低怎么办？
化疗后血小板减少症（CIT）是常见的化疗药物剂量限制性毒性反应，容易导致化疗药物剂量降低或化疗时间延迟，甚至可能导致严重出血事件发生。
事实上，CIT的处理比中性粒细胞减少症棘手得多。我们知道，化疗后中性粒细胞减少，打上三五天“升白针”，白细胞数很快就回到正常水平，有立竿见影的治疗效果，然而化疗后血小板减少，处理起来就没那么轻松了，耗你一两个星期治疗再正常不过的。
一 化疗后血小板减少症怎么定义和分级？
何为化疗后血小板减少症？
化疗后血小板减少症就是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞，导致的外周血中血小板<100×109／L。
精辟的定义背后隐藏着很多要点：
第一：外周血中血小板<100×109／L。（必备条件）
第二：抗肿瘤化疗药应用后，才出现的血小板减少。（原因不能含糊）
第三：排除了其他可导致血小板减少症的原因，如再生障碍性贫血、急性白血病、免疫性血小板减少性紫癜和脾功能亢进等疾病。（诊断需明确，做好排它性）
第四：排除非化疗药物引起的血小板减少，如磺胺类药物等。（多留个心眼）
第五：患者伴有出血倾向，如皮肤上有瘀点、紫癜或原因不明的鼻出血等表现，甚至出现更加严重的内脏出血迹象，当然也可以不伴有的。（增加说服力的证据）
第六：停止化疗药后，血小板减少可逐步恢复，或者再次使用时，血小板又出现减少。（诱因明确）
血小板减小，后果可轻可重的，须谨慎
肿瘤化疗所致血小板减少症程度分级（摘自2014年CIT诊疗中国专家共识）
如上图，根据我国专家共识，血小板减少程度可分为Ⅰ-Ⅴ度，严重者可致死亡。
当血小板<100×109 /L时，患者不能耐受各种精细部位（如眼科）手术、重要脏器（如颅脑）手术以及各种大手术；
当血小板<50×109／L时，患者的出血风险会显著增加，可引起皮肤或黏膜出血，同时患者不能承受手术治疗和侵袭性操作检查；
当血小板<20×109／L，有自发性出血的高危险性；
当血小板<10×109／L，则有自发性出血的极高危险性，甚至可能发生颅内出血、内脏出血等致命的不良事件。
二 哪些化疗药物易引起血小板减少？
血小板的正常生存期是8～10天。因此，血小板的变化一般从化疗后第7天开始下降，并且在第14天达到最低值，而又自然回升到正常水平需要28～35天。每程化疗间隔时间一般为7天，14天，21天和28天，当出现血小板减少症时，单纯靠自然恢复，很可能会导到下一程化疗延后，影响总体疗效。
研究表明20%～30%的化疗患者会出现明显的血小板减少症，常见于含有铂类、紫杉醇 类、蒽环类、吉西他滨等化疗方案中。单药卡铂化疗引起的CIT最多见，发生率高达81.8%，联合卡铂、吉西他滨或紫杉醇化疗时CIT发生率分别为58.2%、64.4%和59.3%。
三 CIT治疗，离不开“三剑客”
CIT治疗主要包括两大方向，一种是“缺啥补啥”，即输注血小板，实时补充，但目前来源紧缺；另一种是促血小板生长因子，目前被国家食品药品监督管理总局批准使用的有重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO），这个种药物的治疗效果相当，rhTPO副作用相对较少，但价格昂贵。
1. 输注血小板
指南指出对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤10×109／L时，需预防性输注血小板。特别是有出血危险的肿瘤，如白血病、恶性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤和结直肠肿瘤等，当患者的血小板≤20×109／L时，应考虑输注血小板。实体瘤患者血小板在10×109／L～50×109／L时，根据临床出血情况，可考虑输注血小板。
输注血小板能快速提升血小板数量，但只是暂时性的效果，不能解决根源性问题。特别强调的是，预防性输注不可滥用，防止产生同种免疫反应导致输注无效。
2. 重组人白介素-11（rhIL-11）
是最早出现的促血小板生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞，诱导巨核细胞成熟分化，促进血小板的生成。
rhIL-11推荐剂量为25～50ug／kg，皮下注射，1次／天，至少连用7～10天，至化疗抑制作用消失或达到停药标准。在下一个周期化疗开始前2天及化疗中不得用药。
注意肾功能不良、体液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史者及蒽环类药物引起的骨髓抑制患者，应用慎用rhIL-11。
3. 重组人血小板生成素（rhTPO）
是另一种造血因子，调控巨核细胞分化、成熟的全过程，从而促进血小板的生成。rhTPO推荐剂量为300 U/kg，1次／天，连续应用14天。对于上一个化疗周期发生过3度以上CIT的患者或出血风险较大的患者，建议更早使用。
血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109／L或至血小板较用药前升高50×109／L。
肿瘤化疗所致血小板减少症治疗流程（摘自2014年CIT诊疗中国专家共识）
四 哪些情况需要预防性用药？
对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用血小板生长因子，以保证化疗的顺利如期进行。
CIT出血的高风险因素：
（1）既往有出血史；
（2）化疗前血小板<75×109／L；
（3）接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗；
（4）肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；
（5）体能评分>12分；
（6）既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗。
患者有出血高风险因素：化疗结束后6～24 h内开始使用rhTPO和（或）rhIL-11。
患者无出血高风险因素：血小板<75×109／L时开始使用rhTPO和（或）rhlL-11。
五 一个疑点：专家共识与说明书不一致？
2014年CIT专家共识建议，当患者出现II～IV度血小板减少症时，即血小板<75×109／L，即开始使用rhTPO和（或）rhIL-11，而产品说明书则提到rhIL-11和rhTPO适用于III、IV度化疗后血小板减少症，即血小板<50×109／L。
这里就存在一个矛盾，究竟II度血小板减少症需不需使用血小板生长因子？
针对这一矛盾，有学者回顾性分析了患者的恢复情况，发现II度血小板减少症患者使用或不使用血小板生长因子，血小板的恢复率和恢复时间上均没有显著性差异。不过目前仍然没有绝对的定论，需要更有说服力的证据支持。
六 对抗化疗后血小板减少症，赢在细节！
1. 定期监测血象
监测PLT水平，及时调整治疗方案。
2. 掌握好药物适用症
对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用rhIL-11。
3. 避免出血意外
若出血仅局限于皮肤粘膜且较为轻微者，原则上无须太多的限制；
若血小板计数低于5020×109／L，应减少活动，增加卧床休息时间；
严重出血或血小板计数低于20×109／L者，必须绝对卧床休息，协助做好各种生活护理。
4. 注意饮食及生活
注意避免肢体的碰撞或外伤。应用软毛牙刷刷牙，忌用牙签剔牙。避免吃硬的水果和食物，预防消化道出血。 严禁抠挖鼻子，防止鼻腔出血，鼻腔干燥者可用油剂保护鼻腔粘膜。
鼓励进食易于消化的软食或半流质，保持大便通畅，排便时不可过于用力，以免腹压骤增而诱发内脏出血，尤其颅内出血。便秘者可使用药物促进排便，避免痔疮出血。
总之，肿瘤化疗后血小板减少症，可轻可重，不容忽视。
参考文献
[1] 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会. 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版). 中华肿瘤杂志,2014,36 (11) :876-879.
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